近日，我室左华教授、黄承志教授团队与普渡大学毛诚德教授，共同合作在《Journal of the American Chemical Society》期刊在线发表了题为“Structure-Based Designing Pre-Organization in Bivalent Aptamers”的研究论文。该团队已陆续在Angew Chem Int Ed (2015，2019，2022)，Adv Drug Deliver Rev (2019) 和Small (2019)等重要国际期刊上发表了一系列以共振能量转移光谱测量为基础的有关DNA生物纳米组装、DNA生物运算等创新研究成果和特邀综述文章。

核酸适配体（Aptamer）、反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小核糖核酸（miRNA）等核酸药物能够直接作用于致病靶基因、靶mRNA或相关蛋白质，是精准医疗的有效手段之一。受益于递送技术的突破，近年来核酸药物得到快速发展。

核酸适配体是一小段经体外筛选得到的寡核苷酸序列，其以独特的空间结构与相应的靶标分子（蛋白质、病毒、细菌、细胞、小分子等）进行特异性结合，被称为“化学抗体”。然而，如何提高核酸适配体与靶标的亲和力一直是核酸适配体领域面临的问题与挑战之一。

针对这一问题，团队提出由已有配体与靶标的复合物晶体结构引导的多价适配体体系的设计策略，即设计基于预先组织的、刚性的二价适配体连接结构，使适配体和靶标的结合过程为热力学有利的过程，尽可能焓变有利、熵损失最小化，使适配体与靶标结合的吉布斯自由能更低。预先组织和刚性能保证适配体与靶标结合的理想距离，维持适宜的空间取向并调整到与靶标结合位点的最佳位置，作用前后构象不明显改变，这种组装设计方法能最大化地提高多价适配体与靶标的相互作用。

团队以凝血酶作为研究蛋白，在两个单价DNA适配体（HD22和RE31）与凝血酶的晶体复合物结构的基础上，设计刚性二价适配体，使适配体与凝血酶的亲和力大大增强（Kd = 2.8 nM)。与已报道的凝血酶的DNA二价适配体相比，在相同测试条件下，使用该策略设计的二价适配体与凝血酶作用，具有更高的亲和力和更强的酶活性抑制能力。相同的策略也成功应用于构建小分子硫黄素T（ThT）的RNA二价适配体，显著提高了二者的亲和力（图1）。

图1. 预组织的刚性核酸二价适配体的设计策略。a图和b图分别是凝血酶的DNA二价适配体与硫黄素T的RNA二价适配体的构建方法。

药学院2018级硕士研究生胡晓丽、2015级硕士研究生唐林林以及美国普渡大学Mengxi Zheng为论文的共同第一作者。另有药学院院任巧副教授和刘雪梅副教授，以及四川省第四人民医院杨泉主任医师、重庆市第九人民医院副主任医师方亮等参与了该工作。也同时感谢陆军军医大学张建祥教授和四川师范大学勾洵教授提供的帮助。