近日，重点实验室卓颖教授团队创新性开发出一种逻辑响应型超级球形核酸（Superspherical nucleic acid, SSNA），相关成果以 “Logic‐Responsive Superspherical Nucleic Acid Enables Tumor‐Specific Multiplexed Gene Silencing for Efficient Cancer Therapy” 为题发表在国际化学领域权威期刊 《Angewandte Chemie International Edition》。西南大学硕士研究生郭贤明为本论文第一作者；卓颖教授和雷燕梅副教授为共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金和中央高校基本科研业务费等项目资助。

一、研究背景

基因靶向治疗为攻克“不可成药”癌基因提供了新希望。然而，传统的基因治疗策略常面临脱靶毒性高、肿瘤异质性导致疗效不佳等核心难题。单一靶点的沉默往往因肿瘤细胞的代偿机制而失效，限制了其临床转化潜力。针对上述难题，团队创新性地开发出一种逻辑响应型超级球形核酸（Superspherical nucleic acid, SSNA）。该平台以抗核酸酶降解的球形核酸为核，表面有序修饰了可编程的Y型DNA电路外壳。这一设计巧妙地将“肿瘤特异性激活”与“多重基因沉默”融为一体。在正常细胞中，SSNA保持“关闭”状态；而在肿瘤细胞中，高表达的标志物碱基切除修复酶（APE1）会特异性触发Y型外壳的拆解，同步释放两种治疗性核酸：靶向TK1 mRNA的分裂型反义寡核苷酸（ASO）和靶向survivin mRNA的DNAzyme。这种“双管齐下”的策略，同时阻断了肿瘤细胞的增殖通路和抗凋亡通路，实现了高效的协同治疗。

二、研究内容

研究团队充分利用DNA纳米技术的高度可编程性，构建了具有“AND”逻辑门功能的SSNA。该材料首先通过DNA自组装形成三维球形核心，随后在外层密集组装Y型DNA电路。该电路被巧妙设计：其骨架中包含APE1的酶切位点（AP位点），并将靶向TK1 mRNA的分裂型反义寡核苷酸（ASO）和靶向Survivin mRNA的DNAzyme分别“锁”在结构中。在正常细胞中，由于APE1活性低，SSNA处于“关闭”状态，无治疗活性。而当SSNA进入肿瘤细胞后，高表达的APE1会精准切割AP位点，触发Y型电路拆解，释放出功能性ASO和DNAzyme。释放后的ASO可结合TK1 mRNA，而DNAzyme则催化切割Survivin mRNA，实现“AND”逻辑门控下的双重基因沉默，精准杀伤肿瘤细胞，避免对正常细胞造成损伤。

这种双重基因沉默策略可同时阻断肿瘤细胞增殖（抑制TK1）和抗凋亡（抑制Survivin）两条关键通路，产生强烈的“合成致死”效应。体外细胞实验证实，SSNA在乳腺癌MCF-7细胞中能有效下调TK1和Survivin的mRNA及蛋白水平，诱导显著的细胞凋亡，而对正常乳腺MCF-10A细胞几乎无毒性。在小鼠MCF-7异种移植瘤模型中，SSNA治疗组展现出卓越的肿瘤抑制效果，与单靶点治疗相比，中位生存期惊人地延长了70%。此外，该体系具有良好的生物相容性和安全性，在主要器官中未观察到明显毒性。

三、研究意义

该工作成功地将逻辑门控激活与多重基因沉默策略整合于一个可编程的核酸平台上，为克服肿瘤异质性和药物耐受性提供了全新的设计思路。这种模块化设计的SSNA平台具有良好的通用性，通过简单地更换响应序列和靶向序列，即可拓展应用于不同癌种的精准治疗，有望成为下一代精准癌症基因治疗的有力工具。