2024年8月，重点实验室张霄课题组和德国莱布尼兹汉诺威大学Russell J. Cox课题组携手在天然产物领域顶级期刊《Natural Products Reports》在线发表了题为“Comparing total chemical synthesis and total biosynthesis routes to fungal specialized metabolites”的综述文章。

研究背景

化学全合成是天然产物制备、结构改造、新化合物创造最主要的手段，为药物研发，材料科学，农业等领域的发展发挥了重要作用。近些年随着生物技术的不断发展，复杂天然产物的生物合成基因及生物合成机制得以揭示和解析，以合成生物学为基础的全生物合成，成为天然产物高效、大量获取的重要方式。

研究内容

本论文选取真菌代谢产物的主要结构类型为研究对象：包括脂肪酸类sporothriolide、高度还原型聚酮类strobilurin A、非还原型聚酮类citrinin、双聚酮合酶类squalestatin S1、二聚合聚酮类bisorbicillinol、聚酮-非核糖体多肽类tenellin、生物碱类communesin F及萜类pleuromutilin，对其全生物合成及化学全合成路径进行对比分析（图1）。计算结果显示随着化合物C_m、MW和Fsp³数值的增大，化学全合成的三维空间路径逐渐复杂，呈现出曲折环绕的走向，然而全生物合成的空间路径则相对简短直接。分析原因，随着分子复杂度升高，官能团的“保护及脱保护”操作及分子手性选择性控制增加了化学全合成步骤，然而生物合成酶在复杂体系高效催化、高选择性特点使全生物合成更加简单直接。

图1. 真菌天然产物的全合成比较

化学全合成几乎可以合成任何复杂分子，其灵活、多变的合成策略与高超、巧妙的合成技艺令人惊叹，反观全生物合成在分子结构衍生方面则显得生涩不足（图2）。但全生物合成路径往往相较化学合成更加简短和高效，并且通过一步发酵便可实现化合物生产制造。该论文提出组合生物合成、生物酶进化改造以及化学酶法合成等策略，有望进一步精简复杂分子合成路线，提升合成效率，同时加速新结构分子的衍生创制，为活性天然产物的绿色可持续供给提供新的思路。

图2. 全生物合成及化学全合成比较及展望

研究意义

该论文通过分子复杂度指数（C_m）、摩尔质量（MW）和sp³碳原子占比（Fsp³）计算，及三维空间路径分析，对真菌代谢天然产物的全生物合成及化学全合成路径进行对比，阐述了它们各自的优势与不足，为复杂分子的高效、高选择性及绿色合成设计提供参考。